直播前言
2022年08月22日，歐盟委員會正式發布EU GMP指南附錄1：無菌產品的生產。從總體上說，新版范圍由無菌藥品擴大為無菌產品（涵蓋了原料藥、輔料、內包材）。相較于之前版本，新版本在結構上做了很大調整，內容邏輯性更強，指導意義也有所加強。從細節上說，新版附錄大量增加了有關質量風險管理、污染控制策略、藥品質量體系的內容。
新版EU GMP Annex 1的變化
對于關鍵詞“污染控制策略”、“趨勢”、“科學”最新概念的引入，同時強調“風險”和“確認”
對比：兩版GMP的關鍵詞對比
兩個重要的內容的引入
? 質量風險管理QRM：應根據QRM原則管理工藝、設備、設施和生產活動。為識別、科學評估和控制潛在質量風險提供一種主動的手段。
? 污染控制策略CCS：以確定所有關鍵控制點，并評估管理藥品質量和安全風險所用的所有控制（設計、程序、技術和組織）和監測措施的有效性。
潔凈室的分級與確認
(1) 潔凈室的確認
潔凈室和潔凈空氣設備確認是評估分類潔凈室或潔凈空氣設備與其預期用途的合規水平的整體過程。潔凈室和潔凈空氣設備的確認應包括：
? 安裝過濾系統泄漏和完整性測試。
? 氣流測試 – 風量和風速。
? 氣壓差測試。
? 氣流方向測試和可視化。
? 空氣微生物和表面微生物。
? 溫度測量測試。
? 相對濕度測試。
? 自凈時間恢復測試。
? 密封泄漏測試。
對于檢測中所需的設備參考，我們可以在ISO 14644系列標準中找到。
(2)潔凈室的分級
潔凈室分類是潔凈室確認的一部分，是一種通過測量總顆粒濃度來根據潔凈室或潔凈空氣設備的規范評估空氣潔凈度水平的方法。應安排和執行分類活動，以避免對過程或產品質量產生任何影響。
在新版GMP中，對于5.0微米分級不做要求，如：A，B級靜態和A級動態分級由原先“Not applicable“(不適用)變為”Not specified“(未指定)。
表：EU GMP 2022版潔凈室分級要求
潔凈廠房的監測
(1)環境監測的新內容
潔凈廠房的環境和過程監測計劃是整個CCS的一部分，用于監測旨在最大限度降低微生物和顆粒污染風險的控制措施，在新版EU GMP中，“溫度、相對濕度和其他特定特性”也納入到了一般監控中，并且對活性和非活性粒子做出調整。由此，新版環境監測由以下四部分組成：
I.環境監測—總顆粒。
II.環境和人員監測—活性顆粒。
III.溫度、相對濕度和其他特定特性。
IV.無菌工藝模擬(僅限無菌生產的產品)。
(2) 粒子監測的新要求
除了監測內容的變化，環境監測的粒子要求也進行了細化，如：D級的動態和靜態監測由原先的“Not defined“(未定義)變為”Not predetermined“(未預先確定)
表：EU GMP 2022版環境監測要求
(3) 活性粒子(總顆粒物)和非活性粒子介紹
環境監測—總顆粒物
9.16對于A級，應在關鍵加工的整個過程中進行顆粒監測，包括設備組裝。
9.17應連續監測A級區域(對于≥0.5和≥5μm的顆粒)并以合適的采樣流量(每分鐘至少28升(1ft3))，以便所有干預、瞬態事件和任何系統惡化被捕獲。系統應經常將每個單獨的樣本結果與警報級別和行動限制相關聯，這樣的頻率可以識別任何潛在的偏差并及時響應。如果超過警報級別，則應觸發警報。程序應定義為響應警報而采取的行動，包括考慮額外的微生物監測。
環境和人員監測—活性顆粒
9.22在進行無菌操作的情況下，微生物監測應經常使用多種方法，例如沉降板、空氣采樣、手套、工作服和表面采樣（例如拭子和接觸板）。所使用的采樣方法應在CCS中得到證明，并應證明不會對A級和B級氣流模式產生不利影響。操作結束時應監測潔凈室和設備表面。
9.23當沒有進行正常的生產操作時（例如消毒后、生產開始前、批次完成時和停工期后），以及在未使用的相關房間內，也應在潔凈室內進行活粒子監測，為了檢測可能影響潔凈室內控制的潛在污染事件。如果發生事故，可以使用額外的樣本位置來驗證糾正措施（例如清潔和消毒）的有效性。
9.25風險評估應根據所執行的活動和與關鍵區域的接近程度來評估人員監控的位置、類型和頻率。監測應包括在過程中定期對人員進行抽樣。人員抽樣應以不會損害過程的方式進行。應特別考慮在參與關鍵干預后（至少戴手套，但可能需要監測適用于該過程的防護服區域）和B級潔凈室的每個出口（手套和防護服）的監視人員。如果在關鍵干預后對手套進行監測，則應在繼續活動之前更換外層手套。如果在關鍵干預后需要監測防護服，則應在潔凈室進行進一步活動之前更換防護服。
(4) 環境監測解決方案
集成化解決方案：FMS在線監控系統
適用對象
? 質量管理人員
? 驗證管理人員
? 工程管理人員
? 生產管理人員
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